Sumatriptan w leczeniu uszkodzeń nerwu wzrokowego – przełomowe badania

Jakie wyzwania niesie traumatyczne uszkodzenie nerwu wzrokowego?

Traumatyczne uszkodzenie nerwu wzrokowego (TON) pozostaje poważnym wyzwaniem terapeutycznym, na które medycyna wciąż nie znalazła skutecznego rozwiązania. Pomimo wielu wysiłków badawczych, jedynie glikokortykosteroidy wykazują ograniczoną skuteczność w leczeniu tego schorzenia. Nowe badanie rzuca światło na potencjalne zastosowanie sumatriptanu – leku powszechnie stosowanego w migrenie – jako obiecującej opcji terapeutycznej w przypadkach TON, dzięki jego wielokierunkowym właściwościom przeciwzapalnym i neuroprotekcyjnym.

Nerw wzrokowy, będący wiązką aksonów komórek zwojowych siatkówki (RGC), łączy siatkówkę z mózgiem. W przypadku jego uszkodzenia dochodzi do postępującej utraty RGC, co prowadzi do pogorszenia widzenia, a nawet ślepoty. Chociaż dokładna patogeneza utraty RGC nie została w pełni wyjaśniona, przyjmuje się, że zakłócenie ukrwienia wokół nerwu wzrokowego jest przyczyną stanu zapalnego i upośledzenia widzenia. Komórki zwojowe siatkówki można identyfikować poprzez pomiar ekspresji β-tubuliny, co stanowi istotny marker w badaniach nad TON.

Jakie metody badawcze ujawniają potencjał sumatriptanu?

Naukowcy przeprowadzili badanie na szczurach Wistar, wykorzystując model eksperymentalny TON wywołany zmiażdżeniem nerwu wzrokowego przy pomocy kleszczyków. “Uraz zmiażdżeniowy powoduje naprężenie ścinające, które prowadzi do uszkodzenia aksonów i zwyrodnienia Wallerowskiego” – wyjaśniają autorzy badania. W konsekwencji dochodzi do aktywacji odpowiedzi zapalnej, uwolnienia cytokin, a ostatecznie do śmierci komórek RGC, która jest najbardziej widoczna kilka dni po urazie. Uszkodzenie nerwu wzrokowego prowadzi również do zmian parametrów elektrofizjologicznych, w szczególności zmniejszenia amplitudy fal i wydłużenia ich latencji w badaniu potencjałów wywołanych wzrokowo (VEP).

W badaniu wykorzystano sumatriptan – selektywny agonistę receptorów serotoninowych 5-HT1B/1D, stosowany konwencjonalnie w leczeniu zapalenia neurogennego w napadach migreny i klasterowych bólach głowy. Najnowsze badania wykazały, że sumatriptan w niskich dawkach wykazuje silne działanie przeciwzapalne poprzez hamowanie czynnika jądrowego kappa B (NF-κB) i mediatorów zapalnych. Co więcej, wykazano, że sumatriptan może zmniejszać uwalnianie cytokin zapalnych, takich jak TNF-α i interleukina 1β (IL1-β), zapobiegać apoptozie oraz wzmacniać obronę antyoksydacyjną i redukować peroksydację lipidów, co potwierdzają liczne badania na zwierzętach.

Badacze zwrócili również uwagę na szlak kynureninowy, który odgrywa istotną rolę w neurodegeneracji. Kynurenina, metabolit tryptofanu, jest syntetyzowana przez indoloaminę-2,3-dioksygenazę (IDO) w odpowiedzi na aktywację immunologiczną. Jest substratem do syntezy kilku produktów, w tym kwasu kynureninowego, który zwiększa żywotność RGC poprzez łagodzenie neurotoksyczności NMDA. Jednak aktywacja szlaku kynureninowego prowadzi również do produkcji neurotoksycznych metabolitów, takich jak kwas chinolinowy. Wcześniejsze badania eksperymentalne wskazywały, że modulacja metabolizmu kynureniny może złagodzić ciężkość uszkodzenia nerwu wzrokowego po TON, a sumatriptan może wpływać na metabolizm tryptofanu poprzez szlak kynureninowy, co wykazano np. w badaniach nad niedokrwieniem/reperfuzją krezkową.

W przeprowadzonym eksperymencie wykorzystano 36 zdrowych samców szczurów Wistar w wieku 10-12 tygodni, ważących 180-220 g. Zwierzęta podzielono na trzy grupy po 12 szczurów: zdrową (nietkniętą), kontrolną (poddaną zmiażdżeniu nerwu wzrokowego) oraz grupę leczoną sumatriptanem. Do wywołania urazu zmiażdżeniowego wykorzystano kleszczyki Bulldog, które umieszczano 2 mm od gałki ocznej i zamykano na 20 sekund. Po indukcji urazu nerwu wzrokowego, szczurom z grupy leczonej podano jednorazową dawkę sumatriptanu do ciała szklistego oka. W badaniu pilotażowym przetestowano różne stężenia sumatriptanu (10^-12, 10^-11, 10^-9, 3 × 10^-9 i 10^-8 molarne) i ustalono, że stężenie 10^-8 M (równoważne 5 × 10^-14 mola) było najbardziej skuteczne.

Badacze oceniali funkcję nerwu wzrokowego za pomocą rejestracji potencjałów wywołanych wzrokowo (VEP) po 2, 5 i 7 dniach od urazu. Przeżywalność RGC badano przy użyciu immunofluorescencji z przeciwciałem TUJ1 znakującym β-tubulinę. Poziomy TNF-α, INF-γ i kynureniny mierzono metodą ELISA, a ekspresję TLR4, p-ERK, ERK, Bcl-2, Bax i IDO1 analizowano metodą Western blot. Dodatkowo oceniano poziom tlenku azotu testem Griessa oraz poziom MDA jako wskaźnik peroksydacji lipidów.

Co ujawniają wyniki eksperymentu?

Wyniki badania były bardzo obiecujące. “Nasze badanie wykazało, że sumatriptan chroni przed apoptozą RGC po TON” – podkreślają autorzy. Poprawa była widoczna zarówno w liczbie przeżywających komórek RGC, jak i w parametrach elektrofizjologicznych nerwu wzrokowego. Liczba RGC znakowanych TUJ1 wynosiła średnio 78,84 ± 0,60 w grupie nietkniętej, 15,12 ± 0,05 w grupie kontrolnej i 62,21 ± 2,673 w grupie leczonej sumatriptanem. Sumatriptan znacząco zmniejszył opóźnienie fal P2 i N2 w badaniu VEP, co świadczy o poprawie funkcji nerwu wzrokowego, chociaż nie poprawił amplitudy tych fal.

Co więcej, sumatriptan łagodził odpowiedź zapalną poprzez zmniejszenie ekspresji TNF-α, INF-γ oraz stresu oksydacyjnego. Badanie wykazało również redukcję ekspresji TLR4 (receptora Toll-podobnego 4) i fosforylacji ERK (kinazy regulowanej sygnałem zewnątrzkomórkowym). Zarówno TLR4, jak i szlak ERK odgrywają kluczową rolę w odpowiedzi immunologicznej i indukcji produkcji cytokin, a ich nadmierna aktywacja przyczynia się do śmierci komórek RGC. Sumatriptan znacząco zwiększył stosunek Bcl2/Bax, co wskazuje na zmniejszenie apoptozy komórek.

Szczególnie interesujące było odkrycie, że sumatriptan hamował ekspresję IDO i produkcję kynureniny po TON. “Nasze badanie wykazało, że neuroprotekcyjny efekt sumatriptanu jest mediowany przez szlak kynureninowy” – piszą badacze. Istnieją liczne doniesienia o zaangażowaniu szlaku kynureninowego w neurodegenerację i starzenie się. Szkodliwe produkty końcowe tego szlaku, zwłaszcza kwas chinolinowy, nasilają stan zapalny i mogą stanowić nowe cele terapeutyczne w neuroznanieniu.

Ponadto sumatriptan znacząco zwiększył poziomy nitrytów w homogenatach siatkówki po TON, co sugeruje zwiększoną produkcję tlenku azotu, oraz zmniejszył poziomy MDA, wskazując na redukcję peroksydacji lipidów i stresu oksydacyjnego. Wcześniejsze badania sugerowały, że stres oksydacyjny znacząco przyczynia się do śmierci RGC po TON, a wyższy stosunek Bcl2/Bax wskazuje na większą szansę przeżycia RGC.

Jakie są perspektywy i ograniczenia terapii sumatriptanem?

Badacze zwracają uwagę, że chociaż sumatriptan poprawił wyniki TON w tym badaniu eksperymentalnym, nadal potrzebne są badania kliniczne, aby ocenić jego skuteczność i bezpieczeństwo. Istnieją pojedyncze doniesienia o ocznych działaniach niepożądanych sumatriptanu, które wymagają większej ostrożności przy stosowaniu tego leku, takie jak sumatriptanem indukowana obustronna jaskra z zamkniętym kątem oraz niearterialna przednia niedokrwienna neuropatia nerwu wzrokowego. Niemniej jednak, biorąc pod uwagę dostępność, przystępność i już zmierzone bezpieczeństwo sumatriptanu w klinikach, lek ten może być obiecującym wyborem dla TON.

Badanie miało również pewne ograniczenia, które należy wziąć pod uwagę. Ze względu na mały rozmiar każdej siatkówki, do pomiaru zmian molekularnych potrzebnych było wiele siatek, co ograniczyło liczbę badanych mechanizmów molekularnych. Ponadto, ze względu na nieodłączne działania niepożądane powtarzanych iniekcji do ciała szklistego, podawano jednorazową dawkę sumatriptanu i nie mierzono efektów powtarzanych dawek na TON.

Czy sumatriptan może stać się przełomem w leczeniu traumatycznego uszkodzenia nerwu wzrokowego? Jakie wyzwania mogą pojawić się przy implementacji tej metody leczenia u ludzi? Przyszłe badania kliniczne powinny ocenić skuteczność niskodawkowego, doszkliskowego sumatriptanu u pacjentów z TON, aby odpowiedzieć na te pytania i potencjalnie zrewolucjonizować podejście do leczenia tego trudnego schorzenia, które wciąż nie ma skutecznego leczenia farmakologicznego.

Podsumowanie

Badania nad traumatycznym uszkodzeniem nerwu wzrokowego (TON) ujawniły obiecujący potencjał terapeutyczny sumatriptanu – leku powszechnie stosowanego w leczeniu migreny. Eksperyment przeprowadzony na szczurach Wistar wykazał, że jednorazowa dawka sumatriptanu podana do ciała szklistego oka znacząco poprawia przeżywalność komórek zwojowych siatkówki (RGC) oraz parametry elektrofizjologiczne nerwu wzrokowego. Sumatriptan wykazuje działanie przeciwzapalne poprzez zmniejszenie ekspresji TNF-α i INF-γ, redukuje stres oksydacyjny oraz hamuje szlak kynureninowy odpowiedzialny za neurodegenerację. Pomimo obiecujących wyników, konieczne są dalsze badania kliniczne w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa tej terapii u ludzi. Głównym ograniczeniem badania był mały rozmiar siatkówek oraz brak możliwości oceny efektów powtarzanych dawek leku.